Teilnehmer Förderperiode 1



Wir freuen uns Ihnen die Teilnehmer der ersten Förderperiode des Else Kröner-Forschungskolleg Bonn vorstellen zu dürfen. Nach einem sorgfältig durchlaufenem Auswahlverfahren hat die Kommission der Förderung dieser 6 Bewerber zugestimmt und freut sich auf die zukünftige Zusammenarbeit. Nachfolgend stellen wir Ihnen die Teilnehmer der ersten Förderperiode mit den individuellen Forschungsprojekten kurz vor:




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Tiyasha Hosne Ayub
Klinik: Zentrum für Geburtshilfe und Frauenheilkunde
Forschungsprojekt: "Überwindung immunsuppressiver Mechanismen beim Ovarialkarzinom durch die Aktivierung zellautonomer antiviraler Immunmechanismen"

Das Ovarialkarzinom weist eine 5-Jahresüberlebensrate von unter 50% auf und ist damit der am häufigsten zum Tode führende Tumor des weiblichen Genitaltrakts.
Um diese ungünstige Prognose zu verbessern, ist die Etablierung neuer Therapiekonzepte notwendig. Basierend auf der hohen Immunogenität des Ovarialkarzinoms ist
insbesondere die Anwendung einer Immuntherapie sinnvoll. In Vorarbeiten konnte ein immuntherapeutisches Konzept etabliert werden, welches eine Virusinfektion in
Tumorzellen imitiert und somit antivirale Mechanismen zur Verstärkung der Immunantwort nutzt. Hierbei führte die Stimulation von Tumorzellen mit Liganden der zytosolischen Helikasen MDA-5 und RIG-I über die Induktion von Tumorzellapoptose zur proinflammatorischen Anregung des Immunmilieus. Um die Wirksamkeit dieser Tumorvakzine zu erhöhen, ist
die zusätzliche Überwindung immunsuppressiver Mechanismen notwendig und über eine Stimulation zytosolischer Helikasen denkbar. Ziel des geplanten Forschungsvorhabens ist es daher, die Remodellierung der im Bereich des Tumors vorhandenen Immunsuppression über die Stimulation von MDA-5 und RIG-I zu untersuchen.


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Dr. Franz-Georg Bauernfeind
Klinik: Medizinische Klinik III - Hämatologie & Onkologie
Forschungsprojekt: "Interferenz solider Tumore mit dem angeborenen Immunsystem"

Unter Zuständen massiven Zelluntergangs verursacht durch spontane Tumornekrose oder therapeutisch induzierter Tumorlyse (zytostatische Chemotherapie oder Bestrahlung) werden endogene Gefahrensignale (danger associated molecular patterns, DAMPs) frei. DAMPs, wie zum Beispiel endogene DNA, kristallisierte Harnsäure oder hohe Konzentrationen an extrazellulären ATP, sind als endogene Aktivatoren der Signaltransduktionskaskaden des angeborenen Immunsystems bekannt. Es wird der Einfluss klassischer Tumortherapie auf die rezeptornahe angeborene Immunsignaltransduktion, speziell der Signaltransduktion des Inflammasoms untersucht. Die Mustererkennungsrezeptoren des NLRP3- und AIM2-Inflammasoms induzieren hierbei über ATP- bzw. DNA-Detektion die Aktivierung inflammatorischer Caspasen sowie die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine. Ein besonderes Augenmerk gilt der Charakterisierung eines immunadjuvanten und tumorgerichteten Effekts von Chemotherapien unabhängig von der klassischen Zytostase.


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Cordula Berger
Klinik: Medizinische Klinik I - Allg. Innere Medizin
Forschungsprojekt: "Sterile Inflammation bei Steatohepatitis: Pathogenese der PNPLA3-148M-vermittelten Entzündungsreaktion via Inflammasom und Death-Associated-Molecular-Patterns"

Die Steatohepatitis stellt in westlichen Industrieländern die häufigste Lebererkrankung dar und wird neben metabolischen Risikofaktoren entscheidend von einer Punktmutation im PNPLA3-Gen (rs738409) aggraviert. Unser Projekt untersucht die Fragestellung, ob die Schädigung der Leber bei PNPLA 148 Mutation auf einer stimulierten sterilen Inflammation
bei Mutationsträgern beruht. Dabei gehen wir von einer vermehrten Aktivierung von NLRP3-Inflammasomen unter nutritiver Belastung und einem vermehrten Anfall
von Death-Associated-Molecular-Patterns als Folge einer gesteigerten Nekroseneigung aus. Die Bedeutung dieser beiden Aktivierungswege des innaten Immunsystems wird zunächst an humanen Leberbiopsien kursorisch untersucht. Bestätigen sich hier Unterschiede zwischen Mutationsträgern und Wildtyp, schließen sich Experimente in der Zellkultur und im Mausmodell an. Hierbei werden humane PNPLA3-Varianten über adenoviralen Transfer in Hepatozyten eingebracht und unter Kontrolle eines hepatozytenspezifischen Promotors exprimiert. Durch Verwendung modulierender Liganden und Untersuchung geeigneter Knockout-Mäuse soll die immunologische Aktivierungskaskade spezifiziert werden. Wir erwarten aus den gewonnen Erkenntnissen, den Krankheitsverlauf dieser genetisch determinierten Form einer Steatohepatitis besser zu verstehen, so dass gezielt neue Therapieansätze gefunden werden können.


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Alexander Krogmann
Klinik: Medizinische Klinik II - Kardiologie, Angiologie u. Pneumologie
Forschungsprojekt: "Nucleic acid receptors and inflammation in vascular injury"

Ziel des Forschungsprojektes “Nukleinsäure Rezeptoren und Entzündungsreaktion bei Gefäßverletzung” im Rahmen des Else-Kröner Forschungskollegs ist die Erforschung der Pathogenese und Therapie der Arteriosklerose mittels zellbiologischer, molekularbiologischer und tierexperimenteller Methoden. Forschungsschwerpunkt ist die Beteiligung des angeborenen Immunsystems an endothelialer Dysfunktion, endothelialer Apoptose und oxidativen Stresses.



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Dr. Martin von Websky
Klinik: Klinik u. Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Thorax- und Gefäßchirurgie
Forschungsprojekt: "Innate und adaptive Immunantwort nach isolierter Dünndarm - und Multiviszeraltransplantation im Rattenmodell"

Untersuchung des tolerogenen und immunoprotektiven Effekts von kombinierten Leber/Dünndarm-Grafts im Rattenmodell unter Berücksichtigung der akuten und chronischen Transplantatabstoßung.
Das Phänomen des „immunoprotektiven Effekts der Leber“ ist Transplantationsmedizinern aus Klinik und Forschung bekannt und wurde in Kleintiermodellen bereits Anfang der 90er Jahre gezeigt. Dieser Effekt - nämlich eine Verminderung von Abstoßungsreaktionen und weniger Bedarf an Immunosuppressiva nach kombinierten Transplantationen, die u. a. die Leber als Spenderorgan enthalten, ist nicht auf Dünndarm oder Multiviszeraltransplantate beschränkt, auch Nieren- und Herztransplantate werden durch eine gleichzeitig transplantierte Leber „protektiv“ beeinflusst. Die früheren Untersuchungen im Tiermodell konnten zwar unter anderem ein längeres Überleben der Tiere bei kombinierten Transplantationen (Leber + Darm) im Vergleich zu isolierten Dünndarmtransplantationen demonstrieren, die immunologischen Zusammenhänge für dieses Phänomen sind aber nach wie vor unklar. Dieses Projekt soll sich im Setting der Multiviszeraltransplantation dem Phänomen des immunoprotektiven Effektes der Leber widmen und verschiedene Hypothesen überprüfen:
  • Sind regulatorische T-Zellen an dem Effekt beteiligt?
  • Bewirkt die transplantierte Leber eine erhöhte Clearance von donor-spezifischen Antikörpern?
  • Wird insbesondere eine chronische Abstoßungsreaktion möglicherweise günstig beeinflusst?

Im Rahmen dieses, durch das Else Kröner-Forschungskolleg Bonn und die Universität Bonn geförderten Projektes, sollen diese und andere Fragen unter Einsatz eines spezifischen Tiermodells und morderner immunologischer Techniken beleuchtet werden.


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Christina Weisheit
Klinik: Klinik u. Poliklinik für Anästhesiolgie u. operative Intensivmedizin
Forschungsprojekt: "Charakterisierung und Einfluss von dendritischen Zellen auf die Entwicklung einer kardialen Hypertrophie in einem Modell der murinen transaortalen Konstriktion"

Die Rolle innater Immunmechanismen in der kardialen Hypertrophie

Trotz differenzierter Therapiekonzepte stehen kardiale Erkrankungen in der Todesursachenstatistik weiterhin an Platz 11. Besonders Primärschädigungen in Form von hämodynamischem Stress wie bei chronischer arterieller Hypertonie, Klappenvitien, z. B. Aortenstenosen, sowie Myokardinfarkte, können durch eine Erhöhung des intraventrikulären Drucks oder des Volumens den Herzmuskel akut und chronisch schädigen. Zur Simulation einer chronischen Druckbelastung nutzen wir in unserer Arbeitsgruppe das murine Modell der transaortalen Konstriktion, um den Einfluss innater Immun-mechansimen auf die Remodelling- und Hypertrophieprozesse im Herzgewebe zu untersuchen.

Um die Pathobiologie der myokardialen Remodellingprozesse verstehen zu können, ist es notwendig, die Funktion der einzelnen Zelltypen sowie deren interzelluläre Kommunikation zu entschlüsseln. Eine Schädigung des Myokards ruft eine starke inflammatorische Reaktion hervor2. Zudem konnten wir nachweisen, dass die Expression pro-inflammatorischer Zytokine zum Teil von der chronischen hämodynamischen Belastung des Herzens abhängig ist3. Dies aktiviert Zellen des innaten Immunsystems, die einen entscheidenden Einfluss auf die Gewebeveränderungen bei Herzerkrankungen besitzen. Aber auch in der Heilungsphase sind insbesondere Makrophagen in die Umbau- und Fibrosierungsprozesse involviert.

Ziel dieses Projekts ist es den Einfluss des innaten Immunsystems auf die myokardialen Remodelling-prozesse zu analysieren und auf der Grundlage dieser neuen Erkenntnisse die Therapiestrategien zu optimieren.

Literatur:


1Gutterman DD. Silent myocardial ischemia. Circulation journal : official journal of the Japanese Circulation Society 2009; 73: 785-797
2Roberts CS, Maclean D, Maroko PundKloner RA. Relation of early mononuclear and polymorphonuclear cell infiltration to late scar thickness after experimentally induced myocardial infarction in the rat. Basic Res Cardiol 1985; 80: 202-209
3Baumgarten G, Knuefermann P, Kalra D, Gao F, Taffet GE, Michael L, Blackshear PJ, Carballo E, Sivasubramanian NundMann DL. Load-dependent and -independent regulation of proinflammatory cytokine and cytokine receptor gene expression in the adult mammalian heart. Circulation 2002; 105: 2192-2197