Bedeutung von CD4+ regulatorischen T-Zellen (Tregs) für die Pathogenese der Hepatitis C-Virusinfektion



Gruppenleiterin:

PD Dr. rer. nat. Bettina Langhans
Medizinische Klinik und Poliklinik I
Biomedizinisches Zentrum (BMZ)
Sigmund-Freud-Straße 25
53105 Bonn
Tel.: +49(0)228 287 51411 (Labor), -51416 (Büro)
Fax: +49(0)228 287 51419
e-mail: bettina.langhans@ukb.uni-bonn.de

Mitarbeiter/-innen:

Ingrid Braunschweiger (CTA)
Eva-Maria Althausen (BTA)

Forschungsschwerpunkte und Projekte:

Die Infektion mit dem Hepatitis C-Virus (HCV) stellt ein wichtiges Gesundheitsproblem dar, da sie oft chronisch verläuft und zu Fibrose, Leberzirrhose sowie einem hepatozellulären Karzinom (HCC) fortschreiten kann. Eine spontane Ausheilung der HCV-Infektion wird nur unmittelbar nach akuter Infektion beobachtet und ist durch starke T-Zellantworten gekennzeichnet. Im Unterschied dazu sind bei chronischem Verlauf zwar HCV-spezifische T-Zellen nachweisbar, diese sind aber in ihrer Funktion beeinträchtigt.
Es gibt zahlreiche Hinweise dafür, dass sogenannte CD4+ regulatorische T-Zellen (Tregs) zur T-Zelldysfunktion bei chronischer Hepatitis C beitragen. So konnten wir zeigen, dass CD4+ Tregs während der chronischen Phase in Blut und Leber von HCV-Patienten akkumulieren, die antivirale Immunantwort hemmen und in Hepatischen Sternzellen die Fibrogenese aktivieren. Letztendlich scheinen CD4+ Tregs auch die Entstehung eines HCC zu begünstigen, indem sie die NK-Zellaktivität und die anti-tumorale Immunantwort hemmen.
Als Ziel einer erfolgreichen Therapie wird das Erreichen einer SVR (= sustained viral response) angesehen, d.h. der negative Nachweis einer HCV-Replikation 24 Wochen nach Therapieende. Durch direkt antiviral wirksame Medikamente (engl. direct acting antivirals, DAAs) haben sich die Therapiechancen grundlegend verbessert und es lassen sich mittlerweile SVR24-Raten von über 90 Prozent erreichen. Unklar ist jedoch, inwieweit sich HCV-induzierte Schäden wie z.B. die gestörte Immunität, die Leberfibrose und das HCC-Risiko tatsächlich nach Viruselimination zurückbilden. Wir untersuchen daher die Rolle von CD4+ Tregs nach DAA-induzierter Viruselimination und analysieren Frequenz, Phänotyp und Funktion der CD4+ Tregs im Vergleich mit klinischen Parametern. Dies soll klären, inwieweit bei erfolgreich behandelten Patienten Unterschiede in der Rückbildung der durch die chronische Hepatitis C induzierte Störung des Immunsystems und der Fibrose existieren, die durch die unterschiedlichen Therapieprinzipien bzw. Angriffspunkte der DAAs bedingt sein könnten. Hierbei wird auch ein möglicher Zusammenhang zwischen CD4+ Tregs und dem Entstehen eines HCC nach DAA-induzierter HCV-Eradikation untersucht.
Die hohen Therapiekosten moderner antiviraler DAA-Therapien begrenzen jedoch die Möglichkeit einer Behandlung besonders für die Patienten, die sie in den Ländern mit der höchsten Prävalenz am dringendsten benötigen. Zudem wird die HCV-Infektion bei den meisten betroffenen Personen immer noch nicht diagnostiziert und eine durch die Behandlung erreichte Viruselimination schützt nicht vor einer Reinfektion. Aus diesen Gründen stellt die Entwicklung einer prophylaktischen Vakzine eine notwendige Bedingung dar, um die globale Bedrohung durch HCV zu kontrollieren. Ein erfolgreicher Kandidat für eine prophylaktische HCV-Vakzine muss eine starke humorale und zelluläre Immunantwort induzieren. In enger Kooperation mit der Uniklinik Köln (Prof. Dr. Florian Klein, Dr. Leona Dold) und dem Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung Braunschweig/Hamburg (Prof. Dr. T. Pietschmann) sollen Vakzinierungsstrategien entwickelt werden, die die zelluläre und humorale Immunantwort auf HCV-Epitope lenken, die besser erhalten bleiben und dadurch kreuzreagierenden Schutz vermitteln.

Publikationen:

Langhans B, Alwan AW, Krämer B, Glässner A, Lutz P, Strassburg CP, Nattermann J, Spengler U.
Regulatory CD4+ T cells modulate the interaction between NK cells and hepatic stellate cells by acting on either cell type.
J Hepatol. 2015 Feb;62(2):398-404.
Lutz P, Berger C, Langhans B, Grünhage F, Appenrodt B, Nattermann J, Lammert F, Hoerauf A, Sauerbruch T, Strassburg CP, Spengler U, Nischalke HD.
A farnesoid X receptor polymorphism predisposes to spontaneous bacterial peritonitis.
Dig Liver Dis. 2014 Nov;46(11):1047-50.
Nischalke HD, Berger C, Lutz P, Langhans B, Wolter F, Eisenhardt M, Krämer B, Kokordelis P, Glässner A, Müller T, Rosendahl J, Fischer J, Berg T, Grünhage F, Leifeld L, Soyka M, Nattermann J, Sauerbruch T, Stickel F, Spengler U. Influence of the CXCL1 rs4074 A allele on alcohol induced cirrhosis and HCC in patients of European descent.
PLoS One. 2013 Nov 18;8(11):e80848.
Langhans B, Spengler U.Reply to:
"Controversy on the role of Foxp3 regulatory T cells in fibrogenesis in chronic hepatitis C virus infections". J Hepatol. 2014 Jan;60(1):232-4.
Langhans B, Krämer B, Louis M, Nischalke HD, Hüneburg R, Staratschek-Jox A, Odenthal M, Manekeller S, Schepke M, Kalff J, Fischer HP, Schultze JL, Spengler U.
Intrahepatic IL-8 producing Foxp3CD4 regulatory T cells and fibrogenesis in chronic hepatitis C.
J Hepatol. 2013 Aug;59(2):229-35.
Langhans B, Nischalke HD, Arndt S, Braunschweiger I, Nattermann J, Sauerbruch T, Spengler U.
Ribavirin exerts differential effects on functions of Cd4+ Th1, Th2, and regulatory T cell clones in hepatitis C.
PLoS One. 2012;7(7):e42094.
Coenen M, Nischalke HD, Krämer B, Langhans B, Glässner A, Schulte D, Körner C, Sauerbruch T, Nattermann J, Spengler U.
Hepatitis C virus core protein induces fibrogenic actions of hepatic stellate cells via toll-like receptor 2.
Lab Invest. 2011 Sep;91(9):1375-82.
Langhans B, Kupfer B, Braunschweiger I, Arndt S, Schulte W, Nischalke HD, Nattermann J, Oldenburg J, Sauerbruch T, Spengler U.
Interferon-lambda serum levels in hepatitis C.
J Hepatol. 2011 May;54(5):859-65.
Langhans B, Braunschweiger I, Arndt S, Schulte W, Satoguina J, Layland LE, Vidovic N, Hoerauf A, Oldenburg J, Sauerbruch T, Spengler U.
Core-specific adaptive regulatory T-cells in different outcomes of hepatitis C.
Clin Sci (Lond). 2010 Apr 20;119(2):97-109.
Krämer B, Schulte D, Körner C, Zwank C, Hartmann A, Michalk M, Söhne J, Langhans B, Nischalke HD, Coenen M, Möhl C, Vogt A, Hennenberg M, Sauerbruch T, Spengler U, Nattermann J.
Regulation of NK cell trafficking by CD81. Eur J Immunol. 2009 Dec;39(12):3447-58.
Schulte D, Vogel M, Langhans B, Krämer B, Körner C, Nischalke HD, Steinberg V, Michalk M, Berg T, Rockstroh JK, Sauerbruch T, Spengler U, Nattermann J.
The HLA-E(R)/HLA-E(R) genotype affects the natural course of hepatitis C virus (HCV) infection and is associated with HLA-E-restricted recognition of an HCV-derived peptide by interferon-gamma-secreting human CD8(+) T cells.
J Infect Dis. 2009 Nov 1;200(9):1397-401.
Klotz L, Burgdorf S, Dani I, Saijo K, Flossdorf J, Hucke S, Alferink J, Nowak N, Beyer M, Mayer G, Langhans B, Klockgether T, Waisman A, Eberl G, Schultze J, Famulok M, Kolanus W, Glass C, Kurts C, Knolle PA.
The nuclear receptor PPAR gamma selectively inhibits Th17 differentiation in a T cell-intrinsic fashion and suppresses CNS autoimmunity.
J Exp Med. 2009 Sep 28;206(10):2079-89.
Nattermann J, Zimmermann H, Iwan A, von Lilienfeld-Toal M, Leifeld L, Nischalke HD, Langhans B, Sauerbruch T, Spengler U. Hepatitis C virus E2 and CD81 interaction may be associated with altered trafficking of dendritic cells in chronic hepatitis C. Hepatology. 2006; 44:945-54.
Langhans B, Braunschweiger I, Nischalke HD, Nattermann J, Sauerbruch S, Spengler U.
Presentation of the HCV-derived lipopeptide LP20-44 by dendritic cells enhances function of in vitro-generated CD4+ T cells via up-regulation of TLR2.
Vaccine. 2006; 24:3066-75.
Nattermann J, Feldmann G, Ahlenstiel G, Langhans B, Sauerbruch T, Spengler U.
Surface expression and cytolytic function of natural killer cell receptors is altered in chronic hepatitis C.
Gut. 2006; 55:869-77.
Langhans B, Ahrendt M, Nattermann J, Sauerbruch T, Spengler U.
Comparative study of NK cell-mediated cytotoxicity using radioactive and flow cytometric cytotoxicity assays.
J Immunol Methods. 2005; 306:161-8.
Langhans B, Schweitzer S, Braunschweiger I, Schulz M, Sauerbruch T, Spengler U.
Cytotoxic capacity of hepatitis C virus (HCV)--specific lymphocytes after in vitro immunization with HCV-derived lipopeptides.
Cytometry A. 2005; 65:59-68.
Nattermann J, Schneiders AM, Leifeld L, Langhans B, Schulz M, Inchauspe G, Matz B, Brackmann HH, Houghton M, Sauerbruch T, Spengler U.. Serum antibodies against the hepatitis C virus E2 protein mediate antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC).
J Hepatol. 2005; 42:499-504.
Langhans B, Braunschweiger I, Schweitzer S, Sauerbruch T, Spengler U.
Primary immunisation of hepatitis C virus (HCV)-specific antibody producing B cells by lipidated peptides.
Vaccine. 2004; 22:1441-7.
Langhans B., Schweitzer S, Nischalke HD, Braunschweiger I, Sauerbruch T, Spengler U.
Hepatitis C virus-derived lipopeptides differentially induce epitope-specific immune responses in vitro.
J Infect Dis. 2004; 189:248-53.
Langhans B, Braunschweiger I, Schweitzer S, Jung G, Inchauspe G, Sauerbruch T, Spengler U.
Lipidation of T helper sequences from hepatitis C virus core significantly enhances T-cell activity in vitro.
Immunology. 2001; 102:460-5.
Schweitzer S, Schneiders AM, Langhans B, Kraas W, Jung G, Vidalin O, Inchauspe G, Sauerbruch T, Spengler U.
Flow cytometric analysis of peptide binding to major histocampatibility complex class I for hepatitis C virus core T-cell epitopes.
Cytometry. 2000; 41:271-8.
Langhans, B., M. Lechmann, H. Ihlenfeldt, G. Jung, G. Giers, S. Schweitzer, M. El Bakri, T. Sauerbruch, and U. Spengler.
A hepatitis C virus (HCV) core protein derived peptide inhibits HCV specific lymphocyte proliferation.
Eur J Med Res. 2000; 5:115-20.
Lechmann M, Woitas RP, Langhans B, Kaiser K, Ihlenfeldt HG. Jung G, Sauerbruch T, Spengler U.
Decreased frequency of HCV core-specific peripheral blood mononuclear cells with type 1 cytokine secretion in chronic hepatitis C.
J Hepatol. 1999; 31:971-8.
Spengler U, Lechmann M, Irrgang B, Dumoulin FL, Sauerbruch T.
Immune responses in hepatitis C virus infection.
J Hepatol. 1996; 24:20.

Drittmittel:

Deutsche Zentrum für Infektionsforschung DZIF (2016-2019)
Doktor Pfleger-Stiftung (2015-2016)
DFG Sachmittelbeihilfe (2006-2015)
Lise-Meitner-Habilitationsprogramm des Landes NRW (2003-2005)

Kooperationspartner:

PD Dr. med. M. Gonzalez-Carmona, Ambulanz für Onkologische Gastroenterologie, CIO, UKB
Prof Dr. I. Schmidt-Wolf, CIO, UKB
PD Dr. med. J. M. Pollok und PD Dr. med. S. Manekeller, Chirurgische Klinik, UKB
Prof. Dr. A. Hörauf / Dr. rer. nat. L. Layland, Institut für Medizinische Mikrobiologie, Immunologie und Parasitologie, UKB

Prof. Dr. Florian Klein, Klinik I für Innere Medizin, Universitätsklinik Köln
Prof. Dr. T. Pietschmann, Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung, Hannover
Prof. Dr. J. Schultze, Abteilung Genomics and Immunoregulation, LIMES Institut, Universität Bonn