Zelluläre Kardiomyoplastie


Kardiovaskuläre Erkrankungen stellen in westlichen Ländern die häufigste Todesursache dar. Unabhängig von der Grunderkrankung (koronare Herzerkrankung, Myokardinfarkt, Kardiomyopathie, Myokarditis) kommt es zu einem Untergang von funktionellen Herzmuskelzellen (Kardiomyozyten), was zu einer Beeinträchtigung der kardialen Pumpfunktion und somit zum klinischen Bild der Herzinsuffizienz führt. Da es sich bei Kardiomyozyten terminal differenzierte Zellen handelt, welche sich nicht regenerieren können, verbleiben im Endstadium der Erkrankung nur die Herztransplantation oder der Einsatz von mechanischen Kreislaufunterstützungssystemen als Therapieoptionen. Beide sind zum einen aufgrund des Mangels an Spenderorganen zum anderen aufgrund von Nebenwirkungen (Blutungs- bzw. Embolieereignisse, Infektionen) und nicht zuletzt aufgrund des hohen Kosten- und Logistikaufwandes in ihrer Einsatzhäufigkeit nur begrenzt einsetzbar.


Aus den genannten Gründen wird jüngst die Möglichkeit des zellulären Gewebeersatzes wissenschaftlich behandelt. Hierbei werden nicht das ganze Organ, sondern einzelne Zellen entweder über die Koronargefäße oder durch direkte Injektion in das Herzmuskelgewebe implantiert.
Tierexperimentelle Studien anderer und der eigenen Arbeitsgruppe zeigten nach Transplantation von embryonalen Kardiomyozyten in infarzierte Herzen eine funktionelle Integration der transplantierten Zellen, was zu einer Verbesserung der kardialen Pumpfunktion führte (Roell et al., 2002). Weiterhin konnte die Arbeitsgruppe jüngst zeigen, dass durch die Transplantation dieser elektrisch koppelnden Zellen die Auslösbarkeit von ventrikulären Rhythmusstörungen, neben dem Pumpversagen die Haupttodesursache nach Myokardinfarkt, signifikant reduziert werden konnte (Roell et al., 2007). Aus ethischen ist dieser Ansatz nicht in die Klinik transferierbar, weshalb gegenwärtig alternative Zellarten intensiv erforscht werden, welche in der Folge kurz dargestellt werden:
Adulte autologe, d.h. aus dem Körper des Patienten entnommene, Stammzellen werden nach Implantation vom Körper nicht abgestoßen und sind aus ethischer Sicht bedenkenlos zu verwenden. Am besten sind hierbei Knochenmarkzellen und Skelettmuskelzellen untersucht. Nach ersten sehr viel versprechenden tierexperimentellen Daten unter Verwendung von Knochenmark abgeleiteten Stammzellen wurden vor allem auch in Deutschland klinische Studien initiiert. Die klinischen Ergebnisse bzgl. einer langfristigen Verbesserung der linksventrikulären Pumpfunktion sind eher enttäuschend und widersprüchlich. Innerhalb der Arbeitsgruppe wurden Knochenmark- abgeleitete Stammzellen im Mausmodell in Zusammenarbeit mit dem Stammzellzentrum der Universität Lund untersucht. Sowohl nach direkter intramyokardialer Implantation als auch nach Mobilisation aus dem Knochenmark konnten die adulten Stammzellen noch nach mehreren Wochen im Infarktgebiet nachgewiesen werden (Nygren et al., 2004). Jedoch zeigte sich bei genauer histologischer Untersuchung, dass die transplantierten Zellen ihren Phänotyp beibehalten hatten und nicht in Muskelzellen transdifferenziert waren. Herzkatheteruntersuchungen ergaben keine Verbesserung der Pumpleistung von transplantierten zu nicht transplantierten Tieren. Weiterhin zeigten sich nach Implantation von mesenchymalen Stammzellen, einer Subpopulation von Knochenmarkzellen, Verkalkungen im Bereich der Injektionsstelle (Breitbach et al., 2007).
Skelettmuskel-Vorläuferzellen wurden vor allem von der Arbeitsgruppe um Prof. Menasche in Paris tierexperimentell und klinisch intensiv untersucht. Hierbei zeigte sich eine Verbesserung der kardialen Pumpfunktion, aber auch eine erhöhte Inzidenz von lebensbedrohlichen ventrikulären Rhythmusstörungen, weshalb diesen Patienten zusätzlich ein Defibrillator implantiert werden musste.
In eigenen tierexperimentellen Studien konnte sowohl die Verbesserung der Pumpfunktion als auch das Auftreten von Rhythmusstörungen reproduziert werden. Durch Überexpression von Connexin43, dem für die elektrische Kopplung von Kardiomyozyten verantwortlichen Protein in den transplantierten Skelettmuskelzellen konnte die Auslösbarkeit von ventrikulären Tachykardien auf ein Niveau wie nach Transplantation von Kardiomyozyten gesenkt werden (Roell et al., 2007). Diese Ergebnisse müssen jedoch zukünftig in einem Großtiermodell bestätigt werden.

Aufgrund der eigenen tierexperimentellen Daten als auch aufgrund der vorliegenden klinischen Daten werden adulte Stammzellen in der Herzchirurgischen Klinik der Universität Bonn derzeit nicht klinisch eingesetzt.

Weiterhin werden embryonale Stammzellen als mögliche Quelle für eine Zellersatztherapie am Herzen untersucht. Dabei werden Zellen während eines sehr frühen Stadiums der Embryonalentwicklung (Blastocystenstadium) aus Embryonen entnommen und in der Zellkultur weiter propagiert. Diese embryonalen Stammzellen (ES) sind pluripotent, d.h. mittels geeigneter Kulturbedingungen können zwar Zellen aller drei Keimblätter, so auch Kardiomyozyten, aber kein Embryo und somit kein Lebewesen generiert werden. Der Vorteil von ES Zell-abgeleiteten Kardiomyozyten ist, dass neben anderen Zelltypen auch funktionelle Kardiomyozyten in zumindest theoretisch unbegrenzter Menge generiert werden könnten. Die entstandenen Kardiomyozyten isoliert aus dem Zellverband gewinnen stellt momentan die größte Hürde für einen klinischen Einsatz dar, da durch Co-Transplantation von undifferenzierten ES-Zellen Tumore entstehen können. Innerhalb der Arbeitsgruppe konnte durch Expression eines Antibiotika-Resistenzgens in den sich bildenden Kardiomyozyten eine hochreine Zellpopulation gewonnen werden. Nach Transplantation dieser Zellen in infarzierte Herzen konnte die Pumpfunktion verbessert, die Tumorbildung weitgehend unterdrückt werden (Kolossov et al., 2006).

Durch die jüngst gelungene Reprogrammierung adulter somatischer Zellen können so genannte induzierte pluripotente Stammzellen (IPS) generiert werden, die ähnliche Eigenschaften wie embryonale Stammzellen zu besitzen scheinen, immunologisch kompatibel aus Zellen des potentiellen Empfängers generiert werden könnten und im Gegensatz zu ES-Zellen keine ethischen Fragen aufwerfen.

Sämtliche dargelegten tierexperimentellen Studien wurden und werden in enger Zusammenarbeit am Institut für Physiologie I der Universität Bonn (Direktor: Prof. Dr. med. B. Fleischmann) durchgeführt. Detaillierte Informationen sind den im Folgenden aufgelisteten Publikationen zu entnehmen.


Breitbach,M., Bostani,T., Roell,W., Xia,Y., Dewald,O., Nygren,J.M., Fries,J.W., Tiemann,K., Bohlen,H., Hescheler,J., Welz,A., Bloch,W., Jacobsen,S.E., and Fleischmann,B.K. (2007). Potential risks of bone marrow cell transplantation into infarcted hearts. Blood 110, 1362-1369.
Kolossov,E., Bostani,T., Roell,W., Breitbach,M., Pillekamp,F., Nygren,J.M., Sasse,P., Rubenchik,O., Fries,J.W., Wenzel,D., Geisen,C., Xia,Y., Lu,Z., Duan,Y., Kettenhofen,R., Jovinge,S., Bloch,W., Bohlen,H., Welz,A., Hescheler,J., Jacobsen,S.E., and Fleischmann,B.K. (2006). Engraftment of engineered ES cell-derived cardiomyocytes but not BM cells restores contractile function to the infarcted myocardium. J. Exp. Med. 203, 2315-2327.
Nygren,J.M., Jovinge,S., Breitbach,M., Sawen,P., Roll,W., Hescheler,J., Taneera,J., Fleischmann,B.K., and Jacobsen,S.E. (2004). Bone marrow-derived hematopoietic cells generate cardiomyocytes at a low frequency through cell fusion, but not transdifferentiation. Nat. Med. 10, 494-501.
Roell,W., Lewalter,T., Sasse,P., Tallini,Y.N., Choi,B.R., Breitbach,M., Doran,R., Becher,U.M., Hwang,S.M., Bostani,T., von,M.J., Hofmann,A., Reining,S., Eiberger,B., Gabris,B., Pfeifer,A., Welz,A., Willecke,K., Salama,G., Schrickel,J.W., Kotlikoff,M.I., and Fleischmann,B.K. (2007). Engraftment of connexin 43-expressing cells prevents post-infarct arrhythmia. Nature 450, 819-824.
Roell,W., Lu,Z.J., Bloch,W., Siedner,S., Tiemann,K., Xia,Y., Stoecker,E., Fleischmann,M., Bohlen,H., Stehle,R., Kolossov,E., Brem,G., Addicks,K., Pfitzer,G., Welz,A., Hescheler,J., and Fleischmann,B.K. (2002). Cellular cardiomyoplasty improves survival after myocardial injury. Circulation 105, 2435-2441.