AG Nattermann


Regulation der zellulären Immunität bei der HCV- und HIV-Infektion

Bedeutung genetischer Polymorphismen bei der HCV- und HIV-Infektion


Regulation von natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) durch CC-Chemokine als entscheidender Faktor hepatischer Fibrogenese bei der viralen Hepatitis


Gruppenleiter:


PD Dr. med. Jacob Nattermann
Biomedizinisches Zentrum (BMZ)
Immunologisches Forschungslabor
Raum 2OG006
Tel.: +49(0)228 287 51416
Fax: +49(0)228 287 51419
e-mail: jacob.nattermann@ukb.uni-bonn.de

Mitarbeiter/innen:


Marianne Eisenhardt (Doktorandin)

Andreas Glässner (Doktorand)

Christian Körner
(Biologischer Doktorand)

Benjamin Krämer
(Biologischer Doktorand)

Claudia Zwank (BTA)

Agathe HartmannMonika MichalkDaniela Schulte


I) Regulation der zellulären Immunität bei der HCV- und HIV-Infektion
Viren wie HIV und HCV entgehen oft der Immunantwort und sind daher in der Lage, eine chronische Infektion zu etablieren. Im Rahmen unseres Projektes untersuchen wir am Beispiel der HIV- und HCV-Infektion, wie Viren mit der zellulären Immunität interagieren und so der antiviralen Immunantwort entgehen.
Einzelprojekte:
Immunregulation durch alternative Antigenpräsentation am Beispiel der HCV- und HIV-Infektion
Bedeutung von Tetraspaninen bei der HCV-Infektion
Bedeutung von NK Zellen für Suszeptibilität für bzw. Resistenz gegen und natürlichen Verlauf der HCV Infektion
Regulation der Migration immunkompetenter Zellen bei der HCV-Infektion

II) Bedeutung genetischer Polymorphismen bei der HCV- und HIV-Infektion
Der Verlauf der Hepatitis C Virus-Infektion sowie das Therapieansprechen sind variabel und von verschiedenen wirts-spezifischen und viralen Faktoren abhängig. Hierzu zählen z.B. der HCV-Genotyp, die HCV RNA-Serumkonzentration zum Zeitpunkt des Therapiebeginns, das Ausmaß an Quasispezies-Diversität sowie Geschlecht und Alter des Patienten.
Neben diesen demographischen und klinischen Charakteristika scheinen auch wirtsgenetische Faktoren den Verlauf der Infektion bzw. der Therapie zu beeinflussen.
Die Identifikation solcher genetischer Marker ist Ziel des Projektes.

III) Regulation von natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) durch CC-Chemokine als entscheidender Faktor hepatischer Fibrogenese bei der viralen Hepatitis
    -Teilprojekt des Sonderforschungsbereiches Transregio 57: Organ Fibrosis: From mechanism of injury to modulation of disease-
Weltweit sind über 170 Millionen Menschen mit dem Hepatitis C-Virus infiziert, von denen 70% eine chronische Lebererkrankung entwickeln. Je nach Verlauf führt diese zur einer Leberfibrose oder –zirrhose.
Vorarbeiten haben gezeigt, daß die Hepatitis C mit einer Störung der Natürlichen Killer (NK)-Zell-Regulation assoziiert ist, welche deren zytolytische Aktivität und Zytokin-Sekretion verändert. NK-Zellen stellen die erste Barriere des angeborenen Immunsystems zur Bekämpfung von Viren und Tumorzellen dar und regulieren zudem auch die adaptive Immunantwort durch Interaktion mit Dendritischen Zellen und T-Lymphozyten.
In der gesunden Leber dienen hepatische Sternzellen der Vitamin A-Speicherung und liegen in ihrer nicht aktivierten Ruheform vor. Im Verlauf einer Hepatitis C-Infektion nehmen die Sternzellen einen aktivierten Zustand ein. Dabei zeichnen sie sich durch starke Proliferation und erhöhte Synthese von Kollagen aus, welche letztendlich zur Leberfibrose führt.
In diesem Projekt soll die direkte und indirekte Interaktion von NK-Zellen mit Sternzellen untersucht werden. Die Charakterisierung von für die Fibrogenese funktional relevanten NK-Zell-Subpopulationen stellt einen weiteren Teil unserer Arbeit dar. In diesem Zusammenhang soll die regulatorische Rolle der NK-Zellen bei der Fibroseentstehung geklärt werden. Außerdem wollen wir der Frage nachgehen, wie Chemokine bestimmte Subpopulationen von NK-Zellen im Kontext der Fibrogenese beeinflussen.

Ausgewählte Publikationen:
Nattermann J, Nischalke HD, Kupfer B, Rockstroh J, Hess L, Sauerbruch T, Spengler U. Regulation of CC-Chemokine receptor 5 in hepatitis G virus-infection. AIDS 2003;17(10):1457-62.
Nattermann J, Nischalke HD, Feldmann G, Ahlenstiel G, Sauerbruch T, Spengler U. Binding of HCV E2 to CD81 induces RANTES secretion and internalization of CC chemokine receptor 5. J Viral Hepatitis 2004;11(6):519-27
Nattermann J, Nischalke HD, Hofmeister V, Ahlenstiel G, Weiss EH, Sauerbruch T, Spengler U. The HLA-A2 restricted T Cell Epitope HCV Core35-44 Stabilizes HLA-E Expression and Inhibits Cytolysis Mediated by Natural Killer Cells. Am J Path 2005;166(2):443-53.
Nattermann J, Schneiders AM, Ahlenstiel G, Langhans B, Inchauspé G, Kupfer B, Sauerbruch T, Spengler U. Serum antibodies against the hepatitis C virus E2 protein mediate antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC). J Hepatol 2005;42(4):499-504.
Ahlenstiel G, Iwan A, Nattermann J, Bueren K, Rockstroh JK, Brackmann HH, Kupfer B, Landt O, Peled A, Sauerbruch T, Spengler U, Woitas RP. Distribution and Effects of Polymorphic RANTES Gene Alleles in HIV/HCV Coinfection - a prospective cross-sectional study. World J Gastroenterol 2005;11(48):7631-38.
Nattermann J, Nischalke HD, Hofmeister V, Kupfer B, Feldmann G, Ahlenstiel G, Weiss EH, Sauerbruch T, Spengler U. Infection with HIV-1 results in increased expression of HLA-E resulting in impaired cytotoxic function of natural killer cells. Antivir Ther 2005;10(1):95-107.
Langhans B, Ahrendt M, Nattermann J, Sauerbruch T, Spengler U.Comparative study of NK cell-mediated cytotoxicity using radioactive and flow cytometric cytotoxicity assays. J Immunol Methods 2005;306(1-2):161-68
Nattermann J., Feldmann G., Sauerbruch T., Spengler U. Surface expression and cytolytic function of NK cell receptors is altered in chronic hepatitis C. Gut 2006;55(6):869-77.
Nattermann J, and Ahlenstiel G, Feldmann G, Nischalke HD, Berg T, Rockstroh J, Woitas R, Sauerbruch T, Spengler U. The tandem-repeat polymorphism of the DC-SIGNR gene in HCV infection. J Viral Hep 2006;13(1):42-6
von Lilienfeld-Toal M, Nattermann J, Feldmann G, Nagaraj S, Sievers E, Strehl J, Nischalke HD, Gorschluter M, Frank S, Schmidt-Wolf IGH. T cells express the natural cytotoxicity receptor NKp44 and show cytotoxic activity against myeloma cells after stimulation with IL-15. Clin Exp Immunol 2006;144(3):528-33.
Nattermann J, Zimmermann H, Iwan A, von Lilienfeld-Toal M, Leifeld L, Nischalke HD, Langhans B, Sauerbruch T, Spengler U. HCV E2/CD81 Interactions May Be Associated with Altered Trafficking of Dendritic Cells in Chronic Hepatitis C. Hepatology 2006;44(4):954-45
Spengler U, Nattermann J. Immunopathogenesis in hepatitis C virus cirrhosis. Clin Sci 2007;112(3):141-55.
Ahlenstiel G, and Nischalke HD, Bueren K, Berg T, Vogel M, Biermer M, Sauerbruch T, Rockstroh JK, Spengler U, Nattermann J. The GNB3 C825T polymorphism affects response to HCV therapy with pegylated interferon in HCV/HIV co-infected but not in HCV mono-infected patients. J Hepatol 2007;47(3):348-55.
Nattermann J, Vogel M, Berg T, Danta M, Baumgarten A, Mayr C, Bruno R, Tural C, Klausen G, Clotet B, Lutz T, Grünhage F, Rausch M, Nischalke HD, Schewe K, Bienek B, Haerter G, Sauerbruch T, Rockstroh JK, Spengler. Effect of the IL-6 C174G gene polymorphism on treatment of acute and chronic hepatitis C in HIV co-infected patients. Hepatology 2007 46(4):1016-25.
Ahlenstiel G, Roomp K, Däumer M, Schulz M, Nattermann J, Vogel M, Rockstroh JK, Beerenwinkel N, Kaiser R, Nischalke HD, Sauerbruch T, Lengauer T, Spengler U. Influence of HLA system and antiviral therapy on the evolution of HIV-1 escape mutations. Clin Vaccine Immunol. 2007;14(10):1266-73.
Nattermann J, Vogel M, Nischalke HD, Danta M, Ahlenstiel G, Michalk M, Sauerbruch T, Rockstroh JK, Spengler U, for the Kompetenznetz HIV/AIDS. The TGF-β high producer genotype is associated with response to HCV-specific therapy in HIV-positive patients with acute hepatitis C. AIDS 2008,; 22(11): 1287-92
Nattermann J, Sherzada R, Iwan A, Bogen D, Niederle IM, Schulte D, Mertens E, Nischalke HD, Krämer B, Sauerbruch T, Leifeld L, and Spengler U. Hepatitis C virus-induced secretion of inflammatory chemokines preferentially recruits NKG2A expressing CD8+ T cells. J Infect Dis 2008, 198(2): 213-17
Körner C, Krämer B, Schulte D, Coenen M, Mauss S, Fätkenheuer G, Oldenburg J, Nattermann J, Rockstroh JK, Spengler U. Effects of HCV co-infection on apoptosis of CD4+ T-cells in HIV-positive patients. Clin. Sci. 2009 Juli ;116(12):861-870.
Schulte D, Vogel M, Langhans B, Krämer B, Körner C, Nischalke HD, Steinberg V, Michalk M, Berg T, Rockstroh JK, Sauerbruch T, Spengler U, Nattermann J. The HLA-E(R)/HLA-E(R) genotype affects the natural course of hepatitis C virus (HCV) infection and is associated with HLA-E-restricted recognition of an HCV-derived peptide by interferon-gamma-secreting human CD8(+) T cells. J. Infect. Dis. 2009 Nov 1;200(9):1397-1401.
Krämer B, Schulte D, Körner C, Zwank C, Hartmann A, Michalk M, Söhne J, Langhans B, Nischalke H, Coenen M, Möhl C, Vogt A, Hennenberg M, Sauerbruch T, Spengler U, Nattermann J. Regulation of NK cell trafficking by CD81. Eur. J. Immunol. 2009 Dez ;39(12):3447-3458.

Drittmittel/Preise:
SFB 704, TP A6 (Spengler/Nattermann)
Deutscher AIDS-Preis 2005
SFB/TRR 57 (Organ Fibrosis: From mechanism of injury to modulation of disease)
Kompetenznetz HIV/AIDS (Vogel/ Nattermann/Spengler/Rockstroh)
Start-up Fund Kompetenznetz Hepatitis (Mit WP Hofmann, Universität des Saarlandes)
Verbund-Antrag „Host and viral determinants for susceptibility and resistance to hepatitis C virus infection“; BMBF-Ausschreibung: Forschungsnetze zu Empfänglichkeit und Resistenz gegenüber Infektionen), TP G (Spengler/Nattermann)
Förderung durch die Heinz-Ansmann-Stiftung für AIDS-Forschung (Sauerbruch/ Nattermann/ Spengler/Rockstroh)
Hectorstiftung
Verschiedene Young Investigator Bursaries (EASL) und Travel Grants (CROI)
Verschiedene Posterpreise (DDW, Hep-Net)
Förder-Preis der Saarländisch-Pfälzischen Internistengesellschaft e.V.

Kooperationspartner:
Dr. J. Timm/ Prof. M. Roggendorf Inst. f. Virologie, Universität Essen
Prof. Dr. R. Thimme, Abt. Innere Medizin II, Universitätsklinikum Freiburg,
Prof. Dr. C. Berg, Medizinische Universitätsklinik der Charité Champus Virchow, Berlin
Dr. WP Hofmann/Prof. Dr. C. Sarazzin, Innere Medizin I, Universitätklinik Frankfurt.
Prof. Dr. E. Weiß, Molekulare Humangenetik, LMU-Biozentrum Universität München
PD. Dr. H. Wedemeyer, Abteilung Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie MH Hannover
Prof. Dr. M. Wiese, St. Georg KH, Leipzig
Prof. Dr. B. Clotet/Dr. C. Tural, irsiCaixa Foundation, Hospital Germans Trias i Pujol Barcelona, Spanien
Dr. R. Bruno, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Universität Pavia, Italien
Dr M. Danta, Faculty of Medicine UNSW, Darlinghurst,Australien
Kompetenznetz Hepatitis/Deutsche Leberstiftung
Kompetenznetz HIV/AIDS