Bedeutung genetischer Risikovarianten im Lipidstoffwechsel für die Entstehung eines Hepatozellulären Karzinom



Gruppenleiter:

Dr. rer. nat. Hans Dieter Nischalke
Biomedizinisches Zentrum
Räume: 3G208 (Labor), 3G006 (Büro)
Tel.: +49(0)228 287 51416 (Büro) und -51408 (Labor)
Fax: +49(0)228 287 51419
e-mail.: hans_dieter.nischalke@ukb.uni-bonn.de

Mitarbeiterinnen:


Jennifer Söhne (Dipl Biol.)

Regina Frizler (BTA)

Projektbeschreibung:

In Deutschland spielt neben der chronischen Virushepatitis vor allem die alkoholische und nicht-alkoholische Fettleberhepatitis eine ätiologisch herausragende Rolle für die Entstehung eines hepatozellulären Karzinoms (HCC). In den vergangenen Jahren zeigte sich, dass Punktmutationen insbesondere in Genen des Fettstoffwechsels das individuelle HCC Risiko stark beeinflussen. So konnten wir nachweisen, dass die PNPLA3 I148M (rs738409) Variante im Adiponutrin-Gen einen starken Risikofaktor für ein Alkohol assoziiertes HCC darstellt. Welche Mechanismen, das stark erhöhte HCC-Risiko verursachen, ist bisher aber nur unzureichend geklärt. Inzwischen konnten wir zwei weitere Varianten im NCAN und TM6SF2 Gen identifizieren, die alleine und synergistisch mit der PNPLA3 Mutation das HCC Risiko deutlich erhöhen. Dadurch stellen sich die genetischen Einflussfaktoren auf das HCC-Risiko inzwischen komplexer dar. Für keine der diskutierten Genvarianten ist geklärt, warum sie das HCC-Risiko bei alkoholischer Leberzirrhose erhöhen. Durch Untersuchungen an Leberzellen die mit den jeweiligen Risikovarianten transduziert wurden, versuchen wir die zugrunde liegenden Mechanismen aufzuklären. Darüber hinaus, sollen im Rahmen einer genomweiten Assoziations-Studie weitere genetische Risikofaktoren für die Entstehung eines Alkohol bedingten HCC identifiziert werden.
Von den Untersuchungen erwarten wir uns Aufklärung über welche Pathomechanismen, die bekannten genetischen Risikofaktoren das HCC-Risiko bei alkoholischer Fettleber erhöhen. Auch könnten sich neue Ansätze zur HCC-Prävention durch Intervention mit den gefundenen Signalwegen ergeben. Da epidemiologisch eine Zunahme der Fettleber-Häufigkeit erwartet wird, die vor allem bei Patienten mit genetischer Prädisposition das Karzinomrisiko steigern dürfte, ist es besonders wichtig, diesen Forschungsansatz zu verfolgen, um Patienten mit einem besonders hohen HCC Risiko zu identifizieren und Ansätze für eine gezielte HCC Prävention zu entwickeln.

Ausgewählte Publikationen:

1. Lutz P, Krämer B, Kaczmarek DJ, Hübner MP, Langhans B, Appenrodt B, Lammert F, Nattermann J, Hoerauf A, Strassburg CP, Spengler U, Nischalke HD.
A variant in the nuclear dot protein 52kDa gene increases the risk for spontaneous bacterial peritonitis in patients with alcoholic liver cirrhosis.
Dig Liver Dis. 2016 Jan;48(1):62-8. doi: 10.1016/j.dld.2015.09.011.


2. Buch S, Stickel F, Trépo E, Way M, Herrmann A, Nischalke HD, Brosch M, Rosendahl J, Berg T, Ridinger M, Rietschel M, McQuillin A, Frank J, Kiefer F, Schreiber S, Lieb W, Soyka M, Semmo N, Aigner E, Datz C, Schmelz R, Brückner S, Zeissig S, Stephan AM, Wodarz N, Devière J, Clumeck N, Sarrazin C, Lammert F, Gustot T, Deltenre P, Völzke H, Lerch MM, Mayerle J, Eyer F, Schafmayer C, Cichon S, Nöthen MM, Nothnagel M, Ellinghaus D, Huse K, Franke A, Zopf S, Hellerbrand C, Moreno C, Franchimont D, Morgan MY, Hampe J.
A genome-wide association study confirms PNPLA3 and identifies TM6SF2 and MBOAT7 as risk loci for alcohol-related cirrhosis.
Nat Genet. 2015 Dec;47(12):1443-8. doi: 10.1038/ng.3417.


3. Salameh H, Raff E, Erwin A, Seth D, Nischalke HD, Falleti E, Burza MA, Leathert J, Romeo S, Molinaro A, Corradini SG, Toniutto P, Spengler U, Daly A, Day CP, Kuo YF, Singal AK.
PNPLA3 Gene Polymorphism Is Associated With Predisposition to and Severity of Alcoholic Liver Disease
Am J Gastroenterol. 2015 May 12. [Epub ahead of print]


4. Lutz P, Berger C, Langhans B, Grünhage F, Appenrodt B, Nattermann J, Lammert F, Hoerauf A, Sauerbruch T, Strassburg CP, Spengler U, Nischalke HD. A farnesoid X receptor polymorphism predisposes to spontaneous bacterial peritonitis.
Dig Liver Dis. 2014 Nov;46(11):1047-50.


5. Nischalke HD, Lutz P, Krämer B, Söhne J, Müller T, Rosendahl J, Fischer J, Berg T, Hittatiya K, Fischer HP, Soyka M, Semmo N, Nattermann J, Sauerbruch T, Strassburg CP, Stickel F, Spengler U. A common polymorphism in the NCAN gene is associated with hepatocellular carcinoma in alcoholic liver disease.
J Hepatol. 2014 Nov;61(5):1073-9.


6. Nischalke HD, Berger C, Lutz P, Langhans B, Wolter F, Eisenhardt M, Krämer B, Kokordelis P, Glässner A, Müller T, Rosendahl J, Fischer J, Berg T, Grünhage F, Leifeld L, Soyka M, Nattermann J, Sauerbruch T, Stickel F, Spengler U.
Influence of the CXCL1 rs4074 A allele on alcohol induced cirrhosis and HCC in patients of European descent.
PLoS One. 2013 Nov 18;8(11):e80848.


7. Trépo E, Nahon P, Bontempi G, Valenti L, Falleti E, Nischalke HD, Hamza S, Corradini SG, Burza MA, Guyot E, Donati B, Spengler U, Hillon P, Toniutto P, Henrion J, Franchimont D, Devière J, Mathurin P, Moreno C, Romeo S, Deltenre P.
Association between the PNPLA3 (rs738409 C>G) variant and hepatocellular carcinoma: Evidence from a meta-analysis of individual participant data.
Hepatology. 2014 Jun;59(6):2170-7.


8. Lange CM, Miki D, Ochi H, Nischalke HD, Bojunga J, Bibert S, Morikawa K, Gouttenoire J, Cerny A, Dufour JF, Gorgievski-Hrisoho M, Heim MH, Malinverni R, Müllhaupt B, Negro F, Semela D, Kutalik Z, Müller T, Spengler U, Berg T, Chayama K, Moradpour D, Bochud PY; Hiroshima Liver Study Group; Swiss Hepatitis C Cohort Study Group.
Genetic analyses reveal a role for vitamin D insufficiency in HCV-associated hepatocellular carcinoma development.
PLoS One. 2013 May 29;8(5):e64053.


9. Nischalke HD, Schmitz V, Luda C, Aldenhoff K, Berger C, Feldmann G, Sauerbruch T, Spengler U, Nattermann J. Detection of IGF2BP3, HOXB7, and NEK2 mRNA expression in brush cytology specimens as a new diagnostic tool in patients with biliary strictures.
PLoS One. 2012;7(8):e42141.


10. Körner C, Riesner K, Krämer B, Eisenhardt M, Glässner A, Wolter F, Berg T, Müller T, Sauerbruch T, Nattermann J, Spengler U, Nischalke HD.
TRAIL receptor I (DR4) polymorphisms C626G and A683C are associated with an increased risk for hepatocellular carcinoma (HCC) in HCV-infected patients.
BMC Cancer. 2012 Mar 8;12:85.


11. Nischalke HD, Berger C, Luda C, Müller T, Berg T, Coenen M, Krämer B, Körner C, Trebicka J, Grünhage F, Lammert F, Nattermann J, Sauerbruch T, Spengler U.
The CXCL1 rs4074 A allele is associated with enhanced CXCL1 responses to TLR2 ligands and predisposes to cirrhosis in HCV genotype 1-infected Caucasian patients.
J Hepatol. 2012 Apr;56(4):758-64.


12. Nischalke HD, Berger C, Luda C, Berg T, Müller T, Grünhage F, Lammert F, Coenen M, Krämer B, Körner C, Vidovic N, Oldenburg J, Nattermann J, Sauerbruch T, Spengler U.
The PNPLA3 rs738409 148M/M genotype is a risk factor for liver cancer in alcoholic cirrhosis but shows no or weak association in hepatitis C cirrhosis.
PLoS One. 2011;6(11):e27087.


13. Coenen M, Nischalke HD, Krämer B, Langhans B, Glässner A, Schulte D, Körner C, Sauerbruch T, Nattermann J, Spengler U.
Hepatitis C virus core protein induces fibrogenic actions of hepatic stellate cells via toll-like receptor 2.
Lab Invest. 2011 Sep;91(9):1375-82.


14. Nischalke HD, Coenen M, Berger C, Aldenhoff K, Müller T, Berg T, Krämer B, Körner C, Odenthal M, Schulze F, Grünhage F, Nattermann J, Sauerbruch T, Spengler U.
The toll-like receptor 2 (TLR2) -196 to -174 del/ins polymorphism affects viral loads and susceptibility to hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C.
Int J Cancer. 2012 Mar 15;130(6):1470-5.


15. Nischalke HD, Berger C, Aldenhoff K, Thyssen L, Gentemann M, Grünhage F, Lammert F, Nattermann J, Sauerbruch T, Spengler U, Appenrodt B.
Toll-like receptor (TLR) 2 promoter and intron 2 polymorphisms are associated with increased risk for spontaneous bacterial peritonitis in liver cirrhosis.
J Hepatol. 2011 Nov;55(5):1010-6.


16. Nischalke HD, Vogel M, Mauss S, Baumgarten A, Lutz T, Danta M, Naumann U, Coenen M, Sauerbruch T, Rockstroh JK, Spengler U, Nattermann J.
The cytotoxic lymphocyte antigen 4 polymorphisms affect response to hepatitis C virus-specific therapy in HIV(+) patients with acute and chronic hepatitis C virus co-infection.
AIDS. 2010 Aug 24;24(13):2001-7.


17. Feldmann G, Nischalke HD*, Nattermann J, Banas B, Berg T, Teschendorf C, Dührsen U., Halangk J, Iwan A., Sauerbruch T, Caselmann W, Spengler U.
Induction of Interleukin-6 by HCV core protein in hepatitis C-associated mixed cryoglobulinemia and B-cell Non-Hodgkin’s lymphoma
Clin Cancer Res. 2006 Aug 1;12(15):4491-8.


18. Nischalke HD and Nattermann J, Sauerbruch T, Spengler U, Dumoulin FL.
Intrahepatic expression of CC chemokines in chronic hepatitis C.
Mediators Inflamm. 2004 Dec;13(5-6):357-9.


19. Nischalke HD, Nattermann J, Lichterfeld M, Woitas RP, Rockstroh JK, Sauerbruch T and Spengler, U.
Rapid determination of the Delta32 deletion in the human CC-chemokine receptor 5 (CCR5) gene without DNA extraction by lightcycler real-time polymerase chain reaction.
AIDS Res Hum Retroviruses. 2004 Jul;20(7):750-4.


Kooperationspartner:
Prof. Dr. Thomas Berg (Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie am Universitätsklinikum Leipzig)
Dr. Eva Bartok (Institut für Klinische Chemie und Pharmakologie, UK Bonn).
Prof. Dr. med. Gunther Hartmann (Institut für Klinische Chemie und Pharmakologie, UK Bonn).
Dr.rer. nat. David-Marian Otte (Leitung transgener Service, UK Bonn)
Priv.-Doz. Dr. Margarete Odenthal (Institut für Pathologie, Uniklinik Köln).
Prof. Dr. med. Felix Stickel (Experimentelle Hepatologie, Klinik für Gastroenterologie u. Hepatologie, Universitätsspital Zürich, Schweiz & Hepatologisches Ambulatorium Klinik Beau-Site, Bern, Schweiz)