Projekte AG Gonzalez-Carmona


Gruppenleiterin:


PD Dr. med. Maria A. Gonzalez-Carmona
Medizinische Klinik und Poliklinik I
Labor für molekulare Therapieforschung
Biomedizinisches Zentrum, Haus 13
3.OG Raum 201 und 008 sowie Haus 26 UG Räume 61, 62, 63 und 64
Sigmund-Freud-Str. 25
53105 Bonn
Telefon: +49 228 287 51412/51413 Biomedizinisches Zentrum
Telefon: +49 228 287 17017 CIO, Onkologische Ambulanz
Fax: +49 228 287 11483
Email: maria.gonzalez-carmona[at]ukb.uni-bonn.de

Mitarbeiter/-innen:

Annabelle Vogt (Dipl. Biol.)
Anahita Bahadori (cand. med.)
Faris Al-Awad (cand. med.)
Regina M. Hillebrand (cand. med.)
Julia Waysczak (cand. med., Bonforpromotionsstipendiatin)
Maximilian Bolch (cand. med.)
Elena Sampels (cand. med.)


Forschungsschwerpunkte und Projekte:

Immuntherapie des HCC
Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist die fünfhäufigste Tumorerkrankung weltweit. Unabhängig von der Ätiologie ist die Entstehung eines HCC eine der schwerwiegendsten Komplikationen der Leberzirrhose. Das HCC stellt außerdem die häufigste Todesursache bei Leberzirrhose dar. Trotz der Fortschritte in Diagnostik und Therapie ist die Prognose des HCC immer noch infaust. Die verfügbaren Behandlungsmethoden sind für die meist fortgeschrittenen HCC ungeeignet, so dass effektivere HCC-Therapien dringend benötigt werden.
Eine sehr attraktive Strategie zur Bekämpfung von Tumorerkrankungen wie dem HCC sind immuntherapeutische Ansätze mit Dendritischen Zellen (DC), die - beladen mit Tumor-assoziierten Antigenen (TAA) - Tumor-spezifische zytotoxische T-Zellantworten induzieren. In eigenen Vorarbeiten konnten wir durch DC, die mit dem HCC-assoziierten Tumorantigen, alpha-Fetoprotein (AFP), beladen wurden, eine spezifische T-Zell-vermittelte Immunantwort gegen AFP-exprimierende HCC-Zellen erzielen. In der klinischen Anwendung hat sich diese Therapiestrategie jedoch bisher als wenig effektiv erwiesen. Das Labor für molekulare Therapieforschung und Immuntherapie der Medizinischen Klinik und Poliklinik I beschäftigt sich daher mit der Entwicklung und der Optimierung immunologischer Therapieansätze zur Behandlung des HCC.
Das Vorhandensein eines immunsuppressiven Tumormilieus wird beim HCC wie auch bei anderen soliden Tumoren als wahrscheinlichste Erklärung für die geringe in vivo Wirksamkeit der DC-vermittelten Immuntherapien angeführt. Dieser Limitation kann durch Einbringung von Th1-inflammatorischen Zytokinen wie z.B. Interleukin (IL)-12 oder IL-2, sowie potenten kostimulatorischen Moleküle wie CD40Ligand (CD40L) begegnet werden. Zur Optimierung der Wirksamkeit einer Vakzinierung mit TAA-beladenen DC wird die gleichzeitige Gabe von kostimulatorischen Molekül- oder Zytokin- (wie CD40L, IL-12, IL-2 und GM-CSF)-exprimierenden Adenoviren erforscht. Unsere ersten Daten hierbei zeigen, dass die intratumorale Behandlung mit CD40L-exprimierenden DC eine signifikante von CD4+/CD8+-T-Zellen abhängige Tumorregression von etablierten HCC-Tumoren induzieren kann. Durch die intratumorale Überexpression von immunstimulatorischen Zytokinen im HCC soll die immunsuppressive Umgebung des Tumors in ein inflammatorisches Tumormilieu verwandelt werden. Der möglicherweise bereits durch diese Maßnahme vermittelte anti-tumorale Effekt soll durch die Einbringung von TAA-beladenen DC, die HCC-spezifische, zytotoxische T-Zellen (CTL) induzieren, verstärkt werden. Die so aktivierten CTL sollten in dem durch die Überexpression von IL-12 bzw. CD40L induzierten inflammatorischen Tumormilieu eine deutlich effektivere anti-tumorale Immunantwort vermitteln können als dies bisher - unter den im Tumor vorherrschenden immunsuppressiven Bedingungen – möglich war.
Da die meisten HCC auf dem Boden einer Leberfibrose/-zirrhose entstehen, wird derzeit in unserer Arbeitsgruppe der Einfluss der Leberfibrose/-zirrhose auf die DC-basierte Immuntherapie des HCC in einem Fibrosemodell der Leber in vivo untersucht.
HCC-Zellen besitzen eine hohe Mutationsrate, wodurch sich im Verlauf der Therapie Therapie-resistente Tumorzellsubpopulationen ausbilden. Daher sind multimodale Kombinationstherapien Monotherapien vorzuziehen. Aufgrund der ausgeprägten Neoangiogenese im HCC, erscheint die Kombination von Immuntherapie und Anti-Angiogenese sinnvoll. Daher werden immunologische Ansätze gegen die Tumorangiogenese oder anti-angiogene Faktoren in der Leber ebenfalls erprobt und mit dem oben beschriebenen immuntherapeutischen Ansatz kombiniert und im Hinblick auf synergistische, anti-tumorale Effekte untersucht.
Die Ergebnisse werden die Grundlage für klinische Studien zur Immuntherapie für Patienten mit fortgeschrittenem HCC bilden.

Beispiel eines Versuchsaufbaus:

Drittmittelförderungen der AG:
2008 – 2009BONFOR-Nachwuchsförderung:
Thema:
Induktion einer Immunantwort mittels der Kombination von Dendritischen Zellen, die die Immunantwort gegen das Tumor-assoziierte Antigen AFP und gegen das Angiogense-assoziierte Antigen flk-1 richten.
2009 – 2012DFG – Sachbeihilfe
Thema:
Induktion einer spezifischen Immunantwort gegen alpha-Fetroprotein (AFP) mittels AFP-Adenovirus-transfizierter Dendritischer Zellen (DC) in vitro und in vivo zur Therapie des HCC: Einfluss der Leberfibrose/Zirrhose im Mausmodell
Förderkennziffer: GO 1874/1-2
2009 – 2010BONFOR-Promotionsförderung (Maria Gonzalez-Carmona, Georges Decker cand. med.)
Thema:
Untersuchung möglicher synergistischer, antitumoraler und immunologischer Effekte einer intratumoralen, DC-basierten Kombinationstherapie bestehend aus CD40L- und GM-CSF-exprimierenden DC in einem HCC-Mausmodell zur Therapie des HCC
2010 – 2013Deutsche Krebshilfe – Sachbeihilfe (Mitantragstellerin PD. Dr. H. Büning)
Thema: Induktion einer spezifischen Immunantwort und Inhibition der Tumorangiogenese beim HCC durch Tumorassoziierte Antigen-beladene dendritische Zellen und Adeno-Assoziierte Virus Vektoren

Preise der AG:
10/2006Bonner Preis für Medizin für die beste Dissertation im Fach Medizin der Universität Bonn
04/2007Posterpreis 2007 der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin für das Gebiet Gastroenterologie
09/2007Harald-Goebell-Auszeichnungen 2007 der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) zur Förderung des wissenschaftlichen Nachwuchses
10/20092. BONFOR-Preis in der Kategorie Nachwuchsgruppen im Rahmen des BONFOR-Symposiums 2009
02/2010Posterpreis 2010 der Arbeitsgemeinschaft Gastrointestinale Onkologie (AGIO) verschiedene Young Investigator Bursaries (EASL)

Externe Kooperationspartner:


PD Dr. H. Büning, Medizinische Klinik I, Zentrum für Molekulare Medizin Köln (ZMMK)
Dr. S. Conchon, INSERM CIC04, Biothérapies Hépatiques, Université de Nantes, Frankreich
Prof. J. Prieto/ Dr. P. Sarobe/ Dr. J.J. Lasarte, Liver Unit and Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBERehd), University Navarra, Pamplona, Spanien
Zentrum für integrierte Onkologie (CIO) Köln-Bonn

Publikationen der AG:


Marinova M, Rauch M, Mücke M, Rolke R, Gonzalez-Carmona MA, Henseler J, Cuhls H, Radbruch L, Strassburg CP, Zhang L, Schild HH, Strunk HM
Eur Radiol. 2016 Nov;26(11):4047-4056. Epub 2016 Feb 17.
High-intensity focused ultrasound (HIFU) for pancreatic carcinoma: evaluation of feasibility, reduction of tumour volume and pain intensity.
Gonzalez-Carmona MA, Strassburg CP
Thieme Case Report, 7/2015: 8-9.
Fall 2: Sorafenib-Therapie bei intermediärem HCC und chronischer Hepatitis C
Jäkel CE, Vogt A, Gonzalez-Carmona MA, Schmidt-Wolf IG.
J Immunol Res. 2014;2014:897214. doi: 10.1155/2014/897214. Epub 2014 Jan 16.
Clinical studies applying cytokine-induced killer cells for the treatment of gastrointestinal tumors.
Granzow M, Schierwagen R, Klein S, Kowallick B, Huss S, Linhart M, Mazar IG, Görtzen J, Vogt A, Schildberg FA, Gonzalez-Carmona MA, Wojtalla A, Krämer B, Nattermann J, Siegmund SV, Werner N, Fürst DO, Laleman W, Knolle P, Shah VH, Sauerbruch T, Trebicka J.
Hepatology. 2014 Jul;60(1):334-48. doi: 10.1002/hep.27117. Epub 2014 May 6.
Angiotensin-II type 1 receptor-mediated Janus kinase 2 activation induces liver fibrosis.
Vogt A, Sievers E, Lukacs-Kornek V, Decker G, Raskopf E, Meumann N, Büning H, Sauerbruch T, Strassburg CP, Schmidt-Wolf IG, Gonzalez-Carmona MA.
Liver Int. 2014 Mar;34(3):447-61. doi: 10.1111/liv.12284. Epub 2013 Sep 2.
Improving immunotherapy of hepatocellular carcinoma (HCC) using dendritic cells (DC) engineered to express IL-12 in vivo.
Raskopf E, Gonzalez Carmona MA, Van Cayzeele CJ, Strassburg C, Sauerbruch T, Schmitz V.
Biomed Res Int. 2014;2014:712893. doi: 10.1155/2014/712893.
Toxic damage increases angiogenesis and metastasis in fibrotic livers via PECAM-1.
González-Carmona MA, Quasdorff M, Vogt A, Tamke A, Yildiz Y, Hoffmann P, Lehmann T, Bartenschlager R, Engels JW, Kullak-Ublick GA, Sauerbruch T, Caselmann WH.
Antiviral Res. 2012 Nov 6;97(1):49-59. doi: 10.1016/j.antiviral.2012.10.010. [Epub ahead of print]
Inhibition of hepatitis C virus RNA translation by antisense bile acid conjugated phosphorothioate modified oligodeoxynucleotides (ODN).
Gonzalez-Carmona MA, Sandhoff R, Tacke F, Vogt A, Weber S, Canbay AE, Rogler G, Sauerbruch T, Lammert F, Yildiz Y.
Liver Int. 2012 Oct;32(9):1354-62. doi: 10.1111/j.1478-3231.2012.02841.x. Epub 2012 Jul 5.
Beta-glucosidase 2 knockout mice with increased glucosylceramide show impaired liver regeneration.
Höblinger A, Gerhardt T, Gonzalez-Carmona MA, Hüneburg R, Sauerbruch T, Schmitz
Eur J Med Res. 2011 Sep 12;16(9):391-5.
Feasibility and safety of long-term photodynamic therapy (PDT) in the palliative treatment of patients with hilar cholangiocarcinoma.
Raskopf E, Vogt A, Decker G, Hirt S, Daskalow K, Cramer T, Standop J, Gonzalez-Carmona MA, Sauerbruch T, Schmitz V.
Curr Pharm Biotechnol. 2012 Sep 1;13(11):2290-8.
Combination of hypoxia and RNA-interference targeting VEGF induces apoptosis in hepatoma cells via autocrine mechanisms.
Gonzalez-Carmona MA, Vogt A, Heinicke T, Quasdorff M, Hoffmann P, Yildiz Y, Schneider C, Serwe M, Bartenschlager R, Sauerbruch T, Caselmann WH. Inhibition of hepatitis C virus gene expression by adenoviral vectors encoding antisense RNA in vitro and in vivo. J Hepatol. 2010 Nov 30.
Sauerbruch T, Gonzalez-Carmona MA, Nitschmann S. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. Internist (Berl) 2009 Nov;50(11):1290-2.
Ziske C, Etzrodt PE, Eliu A-S, Gorschlüter M, Strehl J, Flieger D, Messmer D, Schmitz V, Gonzalez-Carmona MA, Sievers E, Brossart P, Sauerbruch T, Schmidt-Wolf IGH. Increase of in vivo antitumoral activity by CD40L (CD154) gene transfer into pancreatic tumor cell - dendritic cells hybrids. Pancreas 2009;38:758-65.
Linke A, Gonzalez-Carmona MA, Ziske C, Messmer D, Schmitz V, Sauerbruch T, Brossart P, et al. Enhanced inhibition of tumor growth after depletion of CD25 regulatory cells and intratumoral immunization with tumor RNA-pulsed dendritic cells in a mouse pancreatic tumor model. Pancreas 2009; 38:602-4.
Schmitz V, Raskopf E, Gonzalez-Carmona MA, Vogt A, Kornek M, Sauerbruch T, Caselmann WH. Plasminogen derivatives encoding kringles 1-4 and kringles 1-5 exert indirect antiangiogenic and direct antitumoral effects in experimental lung cancer. Cancer Invest 2008; 26:464-70.
Gonzalez-Carmona MA, Lukacs-Kornek V, Timmerman A, Shabani S, Kornek M, Vogt A, et al. CD40Ligand-expressing dendritic cells induce regression of HCC by activating innate and acquired immunity in vivo. Hepatology 2008; 48:157-68.
Schmitz V, Raskopf E, Gonzalez-Carmona MA, Vogt A, Rabe C, Leifeld L, Kornek M, Sauerbruch T, Caselmann WH. Plasminogen fragment K1-5 improves survival in a murine hepatocellular carcinoma model. Gut 2007; 56:271-8.
Kornek M, Raskopf E, Guetgemann I, Ocker M, Gerceker S, Gonzalez-Carmona MA, Rabe C, Sauerbruch T, Schmitz V. Combination of systemic thioacetamide (TAA) injections and ethanol feeding accelerate hepatic fibrosis in C3H/He mice and is associated with intrahepatic up regulation of MMP-2, VEGF and ICAM-1. J Hepatol 2006;45:370-6.
Gonzalez-Carmona MA, Schussler S, Serwe M, Alt M, Ludwig J, Sproat BS, et al. Hammerhead ribozymes with cleavage site specificity for NUH and NCH display significant anti-hepatitis C viral effect in vitro and in recombinant HepG2 and CCL13 cells. J Hepatol 2006;44:1017-25.
Gonzalez-Carmona MA, Marten A, Hoffmann P, Schneider C, Sievers E, Schmidt-Wolf IG, et al. Patient-derived dendritic cells transduced with an a-fetoprotein-encoding adenovirus and co-cultured with autologous cytokine-induced lymphocytes induce a specific and strong immune response against hepatocellular carcinoma cells. Liver Int 2006;26:369-79.
Schmitz V, Tirado-Ledo L, Tiemann K, Raskopf E, Heinicke T, Ziske C, Gonzalez-Carmona MA, Rabe C, Wernert N, Prieto J, Qian C, Sauerbruch T and Caselmann WH. Establishment of an orthotopic tumour model for hepatocellular carcinoma and non-invasive in vivo tumour imaging by high resolution ultrasound in mice. Journal of Hepatology 2004; 40: 787-791.
Hoffmann P, Quasdorff M, Gonzalez-Carmona MA and Caselmann WH. Recent patents on experimental therapy for hepatitis C virus infection (1999-2002). Expert Opinion, 2003, 13: 1707-23.
Rabe C, Gramann T, Sons X, Berna M, Gonzalez-Carmona MA, Klehr HU, Sauerbruch T, Caselmann WH. Keeping central venous lines open: a prospective comparison of heparin, vitamin C and sodium chloride sealing solutions in medical patients. Intensive Care Medicine 2002; 28: 1172-1176.
Gonzalez-Carmona MA and Caselmann WH. Hepatitis C virus-induced carcinogenesis. In: Berr, F, Bruix, J., Hauss, J., Wands, J. & Wittekind, C. (eds) Malignant liver tumors: Basic concepts and clinical management. Kluwer Academic Publishers 2002, Lancaster, England, 40-43.