Immunzellen holen eine zweite Meinung ein
Forscher des Uniklinikums Bonn entschlüsseln wichtigen Mechanismus, der bei Harnwegsinfekten eine Rolle spielt




Bakterielle Harnwegsinfektionen können sehr hartnäckig sein. Ein Forscherteam unter Federführung von Wissenschaftlern des Universitätsklinikums Bonn hat nun entschlüsselt, wie Immunzellen bei der Infektabwehr über den Botenstoff Tumornekrosefaktor (TNF) miteinander kommunizieren. Die Ergebnisse veröffentlicht jetzt das renommierte Fachjournal „Cell“.


Harnwegsinfektionen gehören zu den häufigsten Infekten und werden durch Darmbakterien ausgelöst, die durch Schmierinfektion über die Harnröhre in den Urogenitaltrakt eindringen. Diese Infekte sind hartnäckig, weil die Bakterien oft nicht vollständig abgetötet werden. Heutzutage lässt sich die schmerzhafte Erkrankung zwar mit Antibiotika behandeln, der Infekt kann aber die Nieren chronisch schädigen und möglicherweise sogar die Entwicklung von Blasenkrebs fördern. „Es ist deshalb von großem Interesse, die körpereigenen Abwehrmechanismen gegen Harnwegsinfekte besser zu verstehen“, sagt Prof. Dr. Christian Kurts vom Institut für Experimentelle Immunologie des Universitätsklinikums Bonn.

Eine Forschergruppe um Prof. Kurts und seinem Mitarbeiter Dr. Daniel Engel hat nun in Kooperation mit einem internationalen Wissenschaftlerteam aus Hamburg, Würzburg, Aachen, Leuven, Yale und Heidelberg einen neuen Immunregulationsmechanismus beschrieben, der die Abwehr bei Harnwegsinfektionen kontrolliert. „Besonders mächtige Waffen des Immunsystems sind die so genannten Neutrophilen Granulozyten“, sagt Dr. Engel. Sie können Krankheitserreger – insbesondere Bakterien – besonders effektiv bekämpfen.

Kollateralschäden im Gewebe möglichst klein halten

Die Neutrophilen Granulozyten zirkulieren im Blut und dringen sofort in infiziertes Gewebe ein, um dort angreifende Bakterien zu bekämpfen. Entweder fressen sie die Eindringlinge auf oder töten sie durch Freisetzung von Giftstoffen ab. „Diese mächtigen Abwehrmechanismen müssen gut kontrolliert werden, damit sie möglichst wenig Kollateralschäden im Gewebe verursachen“, berichtet Prof. Kurts. Die Neutrophilen Granulozyten werden durch andere Immunzellen – die so genannten Makrophagen – reguliert. Es ist seit langem bekannt, dass Makrophagen verschiedene Botenstoffe produzieren, die andere Immunzellen beeinflussen. Wie sie die Neutrophilen Granulozyten regulieren, war jedoch bislang unklar.

Das Forscherteam hat jetzt herausgefunden, dass diese Regulation durch zwei Typen von Makrophagen geschieht. „Ein wichtiges Ergebnis ist, dass beide Makrophagentypen unterschiedliche Funktionen ausüben“, sagt Prof. Kurts. Der eine Makrophagentyp komme in allen Geweben vor und übe eine Wächterfunktion aus. Sobald Krankheitserreger eindringen, werden sie von diesen Wächter-Makrophagen erkannt, die dann einen Alarm auslösen. Dies geschieht durch Freisetzung von besonderen Botenstoffen, den Chemokinen, die die Neutrophilen Granulozyten in infiziertes Gewebe locken – im vorliegenden Fall in die Harnblase.

Sicherheitsmechanismus für potente Abwehrzellen

Zusätzlich locken die Wächter-Makrophagen noch den anderen Typ an, den die Wissenschaftler als Helfer-Makrophagen bezeichnen. Diese Zellen nehmen nun ebenfalls wahr, dass eine Infektion vorliegt und teilen dies den Wächter-Makrophagen mit. Letztere beginnen daraufhin mit der Ausscheidung anderer Chemokine, die es den Neutrophilen ermöglichen, die Bakterien im infizierten Teil der Harnblase zu erreichen. „Die Wächter-Makrophagen holen eine zweite Meinung ein, ob die von ihnen wahrgenommene Infektion so gefährlich ist, dass man die Neutrophilen Granulozyten aktivieren sollte“, erläutert Dr. Engel. Dies sei ein Sicherheitsmechanismus, wodurch die potenten Abwehrzellen nur bei echter Gefahr in den infizierten Teil der Harnblase vordringen.

Die Kommunikation zwischen den beiden Makrophagentypen funktioniert über den Botenstoff Tumornekrosefaktor (TNF). „Dieses Molekül spielt eine zentrale Rolle bei verschiedenen immunvermittelten Erkrankungen“, sagt Prof. Kurts. Mit Medikamenten, die TNF blockieren, lassen sich zum Beispiel rheumatoide Arthritis oder chronisch entzündlichen Darmerkrankungen sehr effektiv behandeln. Als Nebenwirkung wurden jedoch häufig bakterielle Infekte beobachtet, darunter Harnwegsinfekte. Die nun vorliegenden Befunde erklären die Ursache: Wird dieser Botenstoff blockiert, können die Makrophagen nicht mehr miteinander kommunizieren, deshalb werden die Neutrophilen Granulozyten nicht mehr zum Infektionsherd geschickt.

Grundlage für die Entwicklung neuer Behandlungsstrategien

Dieser Mechanismus wurde im Rahmen der Doktorarbeiten von Marzena Schiwon und Christina Weisheit vom Universitätsklinikum Bonn entschlüsselt. „Er ist für unser Verständnis der antibakteriellen Immunantwort fundamental“, sagt Prof. Kurts. Möglicherweise spiele der Signalweg auch eine wichtige Rolle bei Infektionen anderer Organe. Diese Entdeckung könne die Grundlage für die Entwicklung neuer Behandlungsstrategien gegen bakterielle Infekte darstellen.

Publikation: Crosstalk between sentinel and helper macrophages permits neutrophil migration into infected uroepithelium, Fachjournal “Cell”, DOI: 10.1016/j.cell.2014.01.006

Kontakt:

Dr. Daniel Engel
Institut für Experimentelle Immunologie
des Universitätsklinikums Bonn
Tel. 0228/28711050
E-Mail: daniel.engel@uni-bonn.de

Prof. Dr. Christian Kurts
Institut für Experimentelle Immunologie
des Universitätsklinikums Bonn
Tel. 0228/28711050
E-Mail: ckurts@uni-bonn.de

Bilder:
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Im Labor:
Dr. Daniel Engel, Dr. Christina Weisheit, Dr. Lars Franken und Prof. Dr. Christian Kurts (von links) vom Institut für Experimentelle Immunologie des Universitätsklinikums Bonn.
(c) Katharina Wislsperger/UKB
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Immunwaffe mit eingebauter Sicherung:
Bei einer Harnwegsinfektion ist die Wanderung der Neutrophilen Granulozyten (rote Zelle) aus dem Blut (rotes Gefäß oben) zur Infektion nur nach Absprache zwischen Helfer- (gelb) und Wächter-Makrophagen (grün) möglich. Durch das positive Signal des Helfer-Makrophagen (Daumen hoch) produziert der Wächter-Makrophage das Protein CXCL2 (Schlüssel), welches die Wanderung der Neutrophilen durch die Basalmembran des Uroepithels (Kette mit Schloss) ermöglicht.
Grafik: P. Schreiner und M. Gerhards/UKB
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